基于NGS技术伴随诊断试剂的国际监管动态

2020年8月7日，美国FDA批准Guardant Health开发的Guardant 360 CDx用于提供多种实体肿瘤生物标志物的信息，帮助识别在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中受益于TAGRISSO（osimertinib）治疗的携带表皮生长因子受体（EGFR）基因特定类型突变的患者。这是FDA批准的**基于NGS（next-generation sequencing）和液体活检技术的伴随诊断试剂，用于转移性非小细胞肺癌患者的指导用药。

Guardant360 CDx检测采用基于NGS方法的液体活检技术。使用血液样本向医疗保健专业人员提供有关患者肿瘤的基因信息。与标准组织检测相比，它的侵袭性更小。可用于标准组织活检不可行的情况。Guardant360 CDx使用大panel基因测序技术进行高通量肿瘤分析，可同时检测55个肿瘤基因的突变。与较早的检测技术相比，该检测只需要进行一次检测就能帮助临床医生评估肿瘤基因突变，为患者提供替代性的检测方案。

FDA设备与放射健康中心体外诊断与放射健康办公室主任Tim Stenzel博士表示：“液体活检以及NGS技术伴随诊断的批准标志着突变检测的新时代。患者除了从侵入性较小的检测中受益之外，还能同时获得基因组改变的多个生物标志物，而不是一次仅检测一个生物标志物。这可以缩短患者开始治疗的等待时间，并深入了解可能的耐药机制。”

自2012年成立，Guardant Health从晚期癌症患者治疗指导方案入手，逐步将业务向癌症预后监测及早期筛查领域拓展，其基于临床实验室自建项目（laboratory developed test，简称“LDT”）推出的Guardant 360，已被150多个同行评审的出版物广泛地用于基于血液的综合基因分析，已有7000多位肿瘤科医生进行了超过150000次检测。此次Guardant360 CDx的获批是基于5000多个样本在Tagrisso临床使用和分析验证的数据。在针对关键III期临床试验FLAURA和AURA3进行的回顾性分析中发现，使用Guardant360 CDx鉴定为接受Tagrisso（osimertinib）治疗的NSCLC患者，其无进展生存期与传统生物标志物检测结果一致。FDA强调，如果在血液中没有检测到已获得批准的非小细胞肺癌特异性突变，并不一定意味着患者的肿瘤中没有这种突变，应该进行肿瘤组织检测以确定是否存在非小细胞肺癌相关基因突变。

此前，美国FDA批准的用于肿瘤相关基因检测的产品主要采用肿瘤组织标本基于NGS方法检测，或者采用血液标本基于PCR技术检测。2019年3月，PGDx公司的**NGS液体活检产品elioTM Plasma Resolve获得了CE认证。elioTM Plasma Resolve是一种定性的体外诊断试验，使用靶向高通量、平行测序技术检测单核苷酸变异（SNV）、小插入/缺失（INDEL）、扩增、重排，以及从血浆样本中分离的循环游离DNA（cfDNA）中广泛存在的多基因微卫星不稳定性（MSI）。2018年，包括PGDx elioTM Plasma Resolve和Guardant360 CDx在内的多款基于NGS方法的液体活检Panel已经进入美国FDA的特别审批路径。此外，Guardant360 CDx和PGDx elio™ plasma resolve都曾获得美国食品和药物管理局（FDA）设备与辐射健康中心（CDRH）的突破性医疗器械认定。该计划促进FDA与制造商合作，使得审查人员更早地参与到器械的开发，以确保批准过程更合理高效。

国内目前已有厦门艾德、广州燃石、南京世和等多家企业的使用NGS的肿瘤检测产品通过NMPA批准，均是基于组织活检的诊断试剂。也有采用荧光PCR方法的液体活检产品上市，如厦门艾德的人类EGFR突变基因检测试剂盒（多重荧光PCR法）（国械注准20183400014）。中华医学会检验医学分会和国家卫生健康委员会临床检验中心发布的《液体活检在临床肿瘤诊疗应用和医学检验实践中的专家共识》中指出[4]，检测患者ctDNA已知的部分或全部临床药物治疗靶点或耐药靶点，或发现患者基因未知突变、探索临床价值与相关机制时建议使用NGS方法。中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南工作委员会《原发性肺癌诊疗指南》指出[5]，通过高通量二代测序法（NGS）技术对肿瘤组织或血液进行检测，可一次性确定具有临床意义的基因变异。CSCO肿瘤生物标志物专家委员会《中国非小细胞肺癌患者EGFR T790M基因突变检测专家共识》也指出[6]，在组织无法获取时，可考虑采用其他样本比如肿瘤细胞学样本或者血浆进行EGFR T790M检测（2A类）。目前国内一些基于NGS技术的液体活检产品已经在研发和申报过程中，但其临床应用价值尚待充分评价。

随着分子生物学技术的不断革新，基于NGS方法的液体活检技术的灵敏度和特异性也不断提高。在对其分析性能和临床性能进行充分验证与确认的基础上，该类产品有望成为肿瘤相关基因检测与指导用药的新型检测产品。

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