指导原则

体外膜肺氧合(ECMO)设备注册审查指导原则(征求意见稿)

日期:2021-09-18 / 人气: / 来源: / 编辑:Sasha

本文件是对体外膜肺氧合(ECMO)设备注册审查的一般要求。注册申请人在遵循相关法规的前提下使用本文件,依据申报产品具体特性确定指导原则相关内容是否适用,并针对不适用的情况阐述理由和科学依据。

本文件基于现行法规、标准体系、当前认知水平进行制定,不涉及注册审批等行政事项,不作为法规强制执行。随着法规、标准体系的不断完善,以及科学技术的不断发展,本文件相关内容将适时进行调整。

一、指导原则的适用范围

本文件属于体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)[ 本文件不对“膜肺氧合”、“膜氧合”的用语作特别区分。参考《关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版 修订版)的通知》(国卫办医函〔2021〕191号)、《关于印发新型冠状病毒肺炎重症患者呼吸支持治疗和体外膜肺氧合临床应用指导方案(试行)的通知》(国卫办医函〔2020〕585号)的术语用法,本文件一般使用“膜肺氧合”。]医疗器械系列指导原则之一。根据产品功能和预期用途,体外膜肺氧合医疗器械可以分为体外膜肺氧合设备(简称ECMO设备)和体外膜肺氧合器具(简称ECMO器具)[ 参考了《医疗器械分类目录》的10-05心肺转流设备和10-06心肺转流器具的表述。]。

本文件适用于ECMO设备,产品适用范围相似的其他医疗器械,亦可参考本文件。

二、综述资料

(一)概述

申请人需要描述ECMO设备的管理类别、分类编码、产品名称的确定依据。产品命名可以参照《医疗器械通用名称命名规则》的要求。

1.ECMO设备的分类编码和管理类别。

参照《医疗器械分类目录》,ECMO设备属于子目录“10-输血、透析和体外循环器械”中的“一级产品类别05-心肺转流设备”,相关产品涉及了三个二级产品类别:01-心肺转流用泵、02-心肺转流监测设备、04-体外心肺支持辅助系统。

(1)心肺转流泵(分类编码 10-05-01)

该类产品可以实现“人工心”的作用,临床配合其他体外循环设备和器具使用,在手术或抢救过程中暂时替代患者心脏功能进行体外循环或局部灌注,按照第三类医疗器械进行管理。

(2)心肺转流监测设备(分类编码 10-05-02)

该类产品可以用于连续监测动脉、静脉血气参数(pH值、二氧化碳分压值、氧分压值、温度值、氧饱和度值等),按照第三类医疗器械进行管理。该类产品也可以仅用于体外循环手术过程中测量血液的压力、温度,按照第二类医疗器械进行管理。

(3)体外心肺支持辅助系统(分类编码 10-05-04)

该类产品一般为心肺转流泵、心肺转流监测装置、心肺转流控制装置的组合产品,临床预期与配套耗材联合使用,可以在体外循环手术、长时间心肺功能支持或急救过程中,暂时替代患者心/肺功能,按照第三类医疗器械进行管理。

2.ECMO设备的核心部件是心肺转流泵。按照技术类型,心肺转流泵可以主要划分为两类[ 基于已在中国批准上市的相关产品的历史经验。本文件不对ECMO设备未来可能采用的技术进行过度的描述和展望。]:滚压泵和离心泵。目前,已在中国批准上市的ECMO设备均采用了离心泵技术,所以本文件中“ECMO设备”一般指向基于离心泵技术的医疗器械产品[ 技术类型不同、产品适用范围相似的其他医疗器械产品,若需要,可以适当的参考本文件。]。

(1)滚压泵[ 为了申请人能够更好的区分“人工心肺机”与“ECMO设备”,本文件对“滚压泵”的概念进行了必要说明。]

该类产品一般由滚压式血泵、监测系统、底座、支架等组成,通常采用挤压泵管的方式驱动血液流动,长时间使用可能累积较大的血液损伤。滚压泵常见于人工心肺机产品[ 已在中国批准上市的人工心肺机产品的分类编码为10-05-01,参见本文件第4页“短时程心肺转流”。],主要用于心肺旁路(Cardiopulmonary bypass, CPB)手术期间提供体外循环支持,其持续工作时间一般小于6小时,不属于通常意义所指的ECMO设备范畴。

(2)离心泵

一般由泵头连接器[ 此部件一般为具有磁耦合驱动功能的连接器,可以安装适配的一次性使用离心泵泵头,并驱动其运转。此部件不含一次性使用离心泵泵头。]、泵驱动模块、紧急驱动装置、流量传感器等组成,需要配合离心泵泵头[ 离心泵泵头属于无源医疗器械,需要另行注册申报,不在本文件的适用范围内。]使用。离心泵可以通过驱动泵头转动,为血液循环流动提供动力。该类产品通常为模块化设计,可以独立使用,也可外接适配的控制和监测设备联合使用。

(二)产品描述

1.工作原理

ECMO设备配套离心泵泵头、体外循环管路、氧合器、空氧混合器、滤器、热交换水箱等医疗器械,可以为患者提供安全、有效的心肺支持辅助治疗。

申请人宜结合临床应用,描述产品工作原理和技术类型,从持续工作时长、血流驱动方式、血泵最高转速等重要方面进行分析说明。

1.1.持续工作时长

a)短时程心肺转流[ 为了申请人能够更好的区分“人工心肺机”与“ECMO设备”,本文件对“短时程心肺转流”的概念进行了必要说明。]

该类产品通常称为人工心肺机[ 除了滚压泵,某些人工心肺机也包含了离心泵。但是,人工心肺机与ECMO设备在产品命名、产品适用范围、临床应用场景等方面存在明显差异。详见《医疗器械分类目录》。],一般心肺转流时间小于6小时,临床适用于心肺旁路手术期间为患者血液循环提供机械支持,属于体外循环的一种短时程应用形式。例如:心脏手术过程中,暂时停止心脏跳动,通过人工心肺机维持患者身体器官和组织的灌注。

人工心肺机此类仅具有“短时程心肺转流”功能的产品,不属于通常意义所指的ECMO设备范畴。

b)长时程心肺转流[ 是否具有长时程心肺转流的产品功能,是区分人工心肺机和ECMO设备的关键要素。人工心肺机一般不具有长时程心肺转流的产品功能。]

ECMO设备具有长时程心肺转流的产品功能,一般心肺转流时间大于6小时,临床适用于为心肺功能障碍患者的血液循环提供机械支持,例如:急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)、心肺器官移植等[ 参考《不同情况下成人体外膜肺氧合临床应用专家共识(2020 版)》。]。ECMO设备配套氧合器等相关耗材构成了ECMO系统,能够同时提供心脏循环和呼吸辅助等功能,可以将患者静脉血液引流至体外循环回路,完成氧合和二氧化碳清除之后再回输患者体内,实现了部分或近似全部的气体交换、血液循环功能。

1.2.血流驱动方式[ 参考 YY 1412-2016条款4 。此处指向采用离心泵技术的ECMO设备。]

a)离心恒流式

血泵输出流量保持在预设的恒定值,血流波形呈现为平流模式。

b)离心搏动式

血泵输出的血流波形具有搏动特征,在一定程度上模拟了人体正常血流模式。

1.3.血泵最高转速[ 参考 YY 1412-2016条款4 。]

a)低速型

离心泵的最高转速< 6000 r/min 。

b)高速型

离心泵的最高转速 ≥ 6000 r/min 。

2.作用机理

申请人应描述产品作用于人体的基本原理和预期作用,例如[ 该示例来自新冠肺炎疫情期间按照应急审批程序批准上市的产品(国械注进20203100511)。]:

该产品在体外循环过程中提供动力及安全监测,与兼容的一次性使用耗材联合使用,实现肺或心肺功能辅助支持。该产品适用于急性呼吸衰竭或急性心肺功能衰竭、其他治疗方法难以控制并有可预见的病情持续恶化或死亡风险的成人患者。

3.结构组成

3.1.产品整体描述

ECMO设备一般由系统控制模块、泵驱动模块、监测模块、紧急驱动装置、推车、附件等组成。申请人可以按照产品类型,提供ECMO设备的整体描述资料,并参考附录I、II的要求,列表描述产品配置信息。

申请人宜提供产品布置图(工程图示和真实照片等),描述临床场景中ECMO设备的实际布置情况,图中应标识产品结构组成的主要部件。

申请人宜提供产品系统框图,在图中对控制与监测模块(电路部分)、动/静脉血液循环通路(血路部分)进行标识和注释。

3.2.产品部件

申请人可以结合产品系统框图和产品配置表,逐项描述产品部件的关键信息,包括部件的型号规格、结构组成、工作原理、性能指标、安全措施、报警功能、部件之间的相互关系等。若某一部件存在不同规格,需要说明不同规格之间的相似性和差异性,提供必要的工程图示(拆解图、剖视图)、真实照片等。

(1)系统控制模块

系统控制模块可以为离心泵等部件提供工作电源,并具有调节转速、流量等控制功能。

申请人需要说明转速、流量等关键指标的调节范围和误差要求。若提供了分档设置功能,应说明档位的划分依据和误差要求。

申请人需要说明产品长时间正常运行可能产生的流量漂移[ 理论上的最大流量漂移可能达到两倍的流量误差绝对值。],以及故障状态下的流量最大偏差等。

(2)泵驱动模块

一个完整的离心泵单元至少由离心泵泵头、泵头连接器、泵驱动模块等组成。泵驱动模块是离心泵单元的核心部件。申请人需要说明离心泵泵头与泵驱动模块的耦合驱动方式,例如:泵驱动模块利用磁耦合方式,驱动一次性使用离心泵泵头转动。

某些特殊情况下,离心泵可以脱离系统控制模块而独立运行。因此,申请人需要说明泵驱动模块的具体功能(转速/流量调节、特殊模式等)。例如:医务人员无法在设备显示界面设置参数时,通过泵驱动模块的外部按键即可直接调节离心泵的转速。

(3)紧急驱动装置

紧急驱动装置一般可以分为手摇驱动装置、其他备用驱动装置等不同类型。

手摇驱动装置一般包含手摇柄和传动器等组件,在紧急情况下通过手摇驱动方式为离心泵提供动力。申请人需要说明手摇驱动装置的型号规格、结构组成和关键参数,包括:耦合方式、手柄尺寸、传动比率、转速和精度等。

其他备用驱动装置一般包含备用泵、备用电池等组件,在紧急情况下可以切换为备用泵工作,或由备用电池直接驱动备用泵运行。申请人需要说明其他备用驱动装置的型号规格和关键参数。

(4)监测模块

监测模块一般由静脉探头、动脉探头、血池等组成,可以配套多种传感器,监测体外循环运行状态和血液参数,包括气泡监测、液位监测、压力监测、温度监测、血气监测等。例如:

a)气泡监测可以识别管路内出现的气泡,避免其进入患者体内。

b)液位监测可以识别储血器内过低的血液液位,及时发出警示信息。

申请人宜描述传感器型号、安装和测量位置、数量、工作原理(超声、红外等)等。

(5)软件组件

申请人可以结合用户界面,简要描述软件组件,列表说明重要的软件功能模块。

(6)显示系统

申请人需要说明人机交互相关的显示功能,包括转速、流量、系统状态等必要的用户界面显示信息。

(7)系统电源模块

申请人需要说明申报产品在所有预期使用环境的供电配置和特殊要求,例如:手术环境、医院环境、转运环境等。

(8)内部电源

申请人需要说明电池类型、电气指标、续航能力等,以及配套的电池充电器具的性能指标和使用要求(附录III)。

ECMO设备支持多种供电方式时[ 应注意,存在多种供电方式时,除了单一电源供电应符合安全要求,多个电源同时供电也应符合安全要求。],申请人需要说明操作者或设备对电池/电源进行切换的操作流程、安全要求和注意事项。例如:双电池模式切换为单电池模式、电池供电模式切换为外部电源供电模式等。外部电源供电时,产品宜设计为可以自动进行电池充电;外部电源供电中断时,产品宜设计为可以自动切换至电池供电模式;外部电源供电恢复时,产品宜设计为可以自动切换至外部电源供电。

申请人需要说明理想状态下电池的典型运行时间[ 电池实际运行时间一般受到电池老化程度、工作状态、产品功耗等多种因素的影响,所以典型运行时间仅作为基准参考值。]。例如:在流量 4 L/min、压差 300 mmHg 的运行条件下[ 文中参数仅为示例。产品测试选取的运行参数应具有典型性,建议申请人提供选取依据。],产品采用了完全充电的全新电池,持续工作时间应大于1小时。产品宜设计为可以显示供电方式信息,例如:电源工作状态(AC/DC)、电池工作状态(剩余电量、剩余使用时间)、电池充电状态等。关于电池剩余使用时间,建议在电池耗尽前的一定时间内,产品应提供必要的警示信息,保证医务人员拥有充分时间采取相关措施。申请人需要制定电池标定方法,提示使用者定期评估电池寿命,开展电池维护工作。

申报产品宜具有电池温度监控功能或相应的安全措施。例如:电池温度过高时,应自动停止电池充电。若适用,申报产品还应考虑电池的过充、欠压、短路时的防护和监测的要求,提供关于电池管理的详细说明。

(9)选配件

申报产品预期可以选配的软/硬件,均需要说明型号规格、结构组成、工作原理和性能指标,描述其与产品基本组成部件之间的相互关系,并提供可选硬件的工程图示和真实照片。

ECMO设备可能在紧急医疗服务环境中使用[ YY 9706.112-2021 医用电气设备 第1-12部分:基本安全和基本性能的通用要求 并列标准:预期在紧急医疗服务环境中使用的医用电气设备和医用电气系统的要求],例如:在患者转运过程中提供体外心肺支持辅助治疗。若借助地面或空中交通工具进行患者转运时,ECMO设备一般需要配备专用附件。例如:

a)移动支架,用于挂输液袋或吊瓶。

b)气瓶支架,用于固定氧气瓶等气体容器。

c)底座,用于固定产品整机和部件,一般安装于交通工具的地板导轨上。例如:采用空中交通工具转运患者时,ECMO设备可以借助底座进行固定。

d)壁架,用于在交通工具上固定产品整机和部件。例如:采用地面交通工具转运患者时,ECMO设备可以借助壁架进行固定。

e)保护罩,用于设备防水。

f)气瓶背包,用于携带氧气瓶。

g)转运助力装置,用于设备院内转运。

(10)附件

申请人需要提供产品附件列表。附件一般可分为医疗附件和非医疗附件。非医疗附件无需申报注册。

3.3.产品功能

ECMO设备的产品功能一般包含血流驱动、安全监测两个方面:

a)为患者血液的体外循环提供动力支持,例如:将患者血液输送至氧合器,将氧合后的血液输送回患者体内。

b)监测系统运转情况、体外循环管路血液循环情况、患者生理状态等,以及必要的警示功能、保护功能等。

申请人宜描述产品功能,提供产品工作流程图,说明产品典型工作阶段和操作流程,例如:准备、开机自检、安装配套耗材、管路预充、建立体外循环、ECMO治疗等。

申请人需要提供ECMO系统(设备+耗材)的液路图,对液体路径进行描述,说明液体路径与产品部件之间的内在联系,例如:动/静脉血液路径和流向、人员操作步骤、产品工作时序等。

3.3.1.应用模式[ 一般等同于“临床应用模式”或“治疗模式”,此处为了简化表述采用“应用模式”。]

ECMO设备一般支持多种应用模式,以满足临床实际需求。根据血液回输的途径不同,主要可分为两种:

(1)静脉-静脉体外膜氧合(veno-venous ECMO,VV-ECMO)

该模式通过引流管从患者静脉系统引出非氧合血,泵入氧合器进行气体交换,经灌注管将血液送回体循环静脉(例如:股静脉引出,颈内静脉或股静脉回输)。该模式一般仅具有呼吸辅助作用,主要用于肺支持。

(2)静脉-动脉体外膜氧合(venous-arterial ECMO,VA-ECMO)

该模式通过引流管从患者右心房或静脉系统引出非氧合血,泵入氧合器进行气体交换,经灌注管将血液送回体循环动脉(例如:股动脉或锁骨下动脉)。该模式同时具有循环辅助和呼吸辅助作用,适用于提供心肺支持。

3.3.2.运行模式

(1)流量波形控制模式

a)搏动泵速控制模式,用于按照特定波形调节泵速输出流量。

b)恒流泵速控制模式,用于按照预设泵速持续输出流量。

(2)参数控制模式

a)转速控制模式

该模式可设置泵的预期转速(转数/分钟,r/min)。离心泵按照设置的固定转速持续运行,输出流量可能会随着体外循环的阻力变化而发生波动。流量波动较大时,产品应有警示信息。

b)流量控制模式

该模式可设置泵输出的预期流量(升/分钟,L/min)。离心泵按照维持预设流量的方式运行,转速可能会随着体外循环的阻力变化而发生波动。转速波动较大时,产品应有警示信息。

启动流量控制模式应限定必要的前提条件。ECMO设备开机启动后,一般默认运行于转速控制模式。随着流量逐步提升,并超过了预设的最低流量安全限值(例如:0.5 L/min)之后,才允许产品切换为流量控制模式。若流量持续低于预设的最低流量安全限值,或出现监测传感器故障等异常情况时,应禁止切换为流量控制模式。

ECMO设备在某些异常情况下,例如:流量/气泡传感器故障、流量突然变化等,流量控制模式可能失效,需要采取相应的安全措施。例如:产品宜设计为可以自动从流量控制模式切换为转速控制模式,保持故障前的转速,以避免离心泵的转速突然增加。

(3)其他运行模式

a)独立运行模式

离心泵可以作为独立设备运行,且不受气泡监测、液位监测等监控功能的影响。

b)紧急模式

在紧急模式下,常规监控功能一般不影响离心泵的运行。例如:产品触摸屏或其他部件故障时,可以通过旋钮/按键等机械方式直接操作和控制泵速。

c)零流量模式 / 反流模式

该模式通过控制泵运转,控制输出流量维持在 0 L/min。

3.3.3.场景工作模式(若适用)

(1)床旁工作模式

该模式预期用于非转运环境中的ECMO支持。例如:针对手术室、重症监护病房等室内环境,申报产品提供了预设的工作模式。

(2)转运工作模式

患者转运一般可分为院内转运和院外转运。

a)院内转运模式,一般指在医院范围内转运患者,患者和设备未离开临床环境。例如:患者从手术室转运至重症监护病房。

b)院外转运模式,一般指患者和设备需要置于非院内环境中。例如:借助地面或空中交通工具,在两个医院之间进行患者转运。

3.3.4.数据记录功能

申报产品一般具有运行数据记录功能,需要说明记录的数据类型、数据最长记录时间等。

3.3.5.产品报警功能

应实时、有效地监控产品工作状态,在产品运行异常或操作错误时,可以及时报警。

3.4.产品外部接口

(1)接口信息

申请人应对产品外部接口进行必要的描述,包括:

①接口类型。例如:标准/专用接口、电气接口、无线通讯接口、机械接口等。

②接口功能。例如:信号控制、数据交换、是否为联合使用设备提供电源、耗材识别、锁定/固定等。

③接口数量和连接方式。

(2)联合使用器械

申请人需要提供预期配套使用的其他医疗器械信息,例如:器械类型、型号规格、关键技术参数等。若配套器械已在中国批准上市,可以提供其上市信息和批准文件复印件。

若申报产品宣称可以配套不同类型、型号规格的耗材,建议详述所有配套耗材及其上市信息,至少应提供ECMO配套典型耗材进行的验证资料。

若申报产品可以通过专用接口支持第三方辅助设备,建议提供第三方辅助设备的型号规格、已在中国批准上市的相关信息、器械联用的集成测试报告等支持性资料。

(三)型号规格

申请人需要说明申报产品的型号规格。

若申报产品存在多个型号规格或配置,需要详述不同型号规格、产品配置之间的差异,包括:结构组成、性能指标、技术特征等。

若申报产品预期在不同环境下使用,需要详述产品和配套耗材与环境相关的特殊配置信息。例如:手术室、重症监护病房、车辆、船舶、直升机、固定翼飞机等。

(四)包装说明

需要描述注册单元内所有产品组成的包装情况,说明包装清单和包装方式,提供包装图示。

(五)产品适用范围与禁忌证

关于产品适用范围,宜明确产品使用场景、适用人群、应用模式、使用时长(短时程/长时程)等。例如:该产品临床适用于手术和急救治疗过程中,支持长时间进行血液灌注或局部灌注。

关于适用人群,宜说明:目标患者人群信息,患者选择标准,重要考虑因素等。

建议详述使用环境条件及保管环境条件,包括:

(1)提供产品的储存运输、使用环境要求,一般包括:温度范围、相对湿度范围、气压范围等。

(2)说明产品可以安全、有效地使用的环境、场景和范围。例如:医院、救护车、院内及院间转运等。

宜重点说明产品对于操作者的要求,明确目标用户,以及操作产品应具备的技能、知识、培训等。

宜明确产品禁忌证,说明不适用的疾病、临床情况或特定人群。

(六)参考的同类产品情况

申报产品可以与已在中国批准上市的同类产品或前代产品进行对比分析。

若存在前代产品,建议描述其研发历史和背景,详细说明不同产品在性能指标、临床功能等方面的差异,重点说明申报产品的新功能、新应用、新特征。

(七)其他需说明的内容

申请人可以提供ECMO设备需要重点关注的其他内容和支持性资料。

三、注册单元

若申报产品存在多个型号规格或配置,建议依据产品适用范围、技术原理、结构组成、性能指标等关键要素进行注册单元划分。

(一)技术原理

产品技术原理存在较大差异的情况,一般宜划分为不同的注册单元。

例如:采用高速泵(最高转速 ≥ 6000 r/min)的产品,与采用低速泵(最高转速 < 6000 r/min)的产品[ 参考YY1412-2016《心肺转流系统 离心泵》的4.1.2条款。],建议分别指定不同的产品型号,并各自独立申报注册。

(二)性能指标

产品主要性能指标存在较大差异,难以合理选择典型性产品型号,一般宜划分为不同的注册单元。

例如:流量转速控制、温度控制、压力监测、报警限值等关键指标存在重大差异。

(三)结构组成

产品结构组成存在较大差异,可以考虑划分为不同的注册单元。

例如:血泵的类型不同。

(四)预期用途

产品预期用途不同,可以考虑划分为不同的注册单元。例如:申报产品新增了的临床应用,与前代产品存在重大差异。

(五)其他

设计原理和生产过程相同,预期用途相同,性能指标相近,技术结构基本相同的产品,可以划分为同一注册单元。典型情况包括:

(1)为了满足临床需求的多样性,在申报产品基本组成不变的前提下,形成多个产品配置,一般可以划分为同一注册单元。

例如:配置A可以用于医院内和医院间转运,配置B则主要用于床旁连续运行,均按第三类医疗器械进行管理。

(2)申报产品某些模块的工作原理和结构不同,但预期实现的功能相同或相似,一般可以划分为同一注册单元。

例如:流量监测、压力监测、气泡监测等模块存在差异,但是功能相似。

(3)选配件存在差异,但未对申报产品的安全性和有效性造成显著影响,一般可以划分为同一注册单元。

例如:血压监测、血气监测、血容量监测、血温监测等模块化设计的选配件。

(4)产品与人体接触部分材料存在差异,但未对申报产品的安全性和有效性造成显著影响,一般可以划分为同一注册单元。

例如:不同产品型号/配置的外壳材料存在差异。

申报产品的控制软件组件,建议与申报产品作为同一注册单元申报。

四、研究资料

(一)产品性能研究

申请人需要提供产品性能研究资料,以及产品技术要求的研究和编制说明,列表说明产品性能指标条款,逐项解释条款来源和制定依据。

申请人宜说明适用的标准或方法,解释引用或采用的理由。关于适用标准中的不适用的条款,需要提供必要的说明。

申请人可以结合综述资料中描述的产品应用模式、工作模式、产品配置等,提供相应的产品测试验证资料。

申请人可以提供委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告、自检报告、其他测试验证报告等产品验证资料,以及必要的分析和总结说明。

申报产品需要重点关注技术缺陷、产品故障、误操作等相关的不良事件。

(二)生物相容性评价研究

一般而言,ECMO设备与患者不直接接触,与操作者短时接触。申请人可以依据GB16886.1《医疗器械生物学评价第1部分:风险管理过程中的评价与试验》的方法,开展生物相容性评价研究。

(三)清洁和消毒研究

(1)终端用户清洁和消毒

申请人宜结合综述资料,说明推荐的消毒周期、消毒方式、消毒剂的型号和供应商等。

若适用,建议说明不同的消毒剂的消毒效果,提供相关研究资料。

(2)残留毒性

若清洁、消毒方法可能出现残留,可以提供残留物毒性的相关研究资料。

(四)产品有效期和包装研究

(1)有效期的确定

申请人可以依据《有源医疗器械使用期限技术审评原则》,提供产品有效期的研究资料。

(2)包装研究

申请人可以提供在宣称的有效期内及运输条件下,保持包装完整性的依据。

(五)软件研究

申请人可以依据《医疗器械软件注册技术审查指导原则》,提供软件研究资料。软件描述文档宜覆盖全部软件组件,并建议与综述资料描述的产品功能进行关联。关于核心算法的说明,可以参考下表示例。必要时,可以提供专题研究资料,针对某个核心算法进行详述。

表1.核心算法示例

算法名称 类型 用途 临床功能
泵速控制算法 成熟 对泵速进行控制,调节流量 /
反馈调节算法 全新 利用传感信号反馈,实时调节泵速 /
氧合器效能评估算法 全新 基于跨膜压差、流量、血氧等数据信息,评估氧合器功能 /
患者状态评估算法 全新 基于生理监测数值,对患者生理状态进行定量/定性评估 /
 

申请人需要出具关于软件版本命名规则的真实性声明,陈述软件完整版本的全部字段和字段含义,逐项针对字段进行举例说明,并确定软件完整版本和发布版本。

申请人可以参照《医疗器械网络安全注册技术审查指导原则》提供网络安全研究资料。网络安全描述文档建议关注下列重要内容:“1. 基本信息”的数据类型需要详述两类数据的具体信息。“2. 风险管理”和“3.验证与确认”建议与网络安全能力相关联。“3. 验证与确认”建议提供测试计划与报告、可追溯性分析报告。“4. 维护计划”建议提供网络安全事件应急响应预案。

(六)其他研究资料(专题研究资料)

申请人可以依据产品特征,进一步提供其他研究资料。例如:关于综述资料中描述的关键技术和重要功能,可以提供专题研究资料,详述其工作原理、实现方式、应用场景、预期用途、临床价值和标准工作流程,以及验证标准、测试规范、测试设备等。

(1)产品电池的研究资料

若适用,建议申请人开展产品电池的评价研究,并提供评价报告,相关要求详见附录III。

关于电池工作时间,需要考虑的主要影响因素一般为:离心泵转速、离心泵流量、电池寿命和充电状态。若适用,申请人需要说明电池预计剩余工作时间的估算方法。

(2)患者转运的研究资料

ECMO设备的使用可能涉及紧急医疗环境,以及不同类型的交通运输工具,建议申请人开展必要的环境试验、电磁兼容试验等研究,详见附录IV。

(3)流量和转速的研究资料

申请人应开展离心泵流量、转速的流体力学分析和评价工作,详见附录V。

(4)产品稳定性的研究资料

申请人宜深入分析产品临床实际情况,模拟临床应用场景,搭建ECMO设备和配套耗材的测试系统,采用体外管路循环血液模拟液的方式,开展产品稳定性试验研究。试验时间一般建议大于产品宣称的持续灌注时间。

申请人可以结合临床典型使用条件,提供试验产品参数设置的科学依据。例如:流量、转速、温度、循环时间等。

关于评价报告的要求,详见附录VI。

(5)产品对血液成分影响的研究资料

申请人需要提供ECMO设备和配套耗材所构成的ECMO系统对血液成分影响的相关研究资料。若适用,建议结合动物试验等进行研究。

五、临床评价

临床评价可以参照《医疗器械临床试验质量管理规范》和《医疗器械临床评价技术指导原则》、《医疗器械临床试验设计指导原则》、《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》等文件的要求。

六、产品风险分析

风险管理报告应符合YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》,申请人需要判断与产品有关的危害,估计和评价相关风险,控制风险并监测控制的安全性、有效性。依据YY/T 0316-2016的附录E(表E.1),本文件提供了ECMO设备的可能危害示例的不完全清单(表2),帮助申请人判定与产品有关的危害。申请人可以根据产品特征确定其他可能危害,采取相应控制措施,确保产品风险降至可接受的程度。

表2.ECMO设备的主要危害

可能的危害 可能的原因 造成的后果



电磁能 设备受电磁干扰;
设备产生电磁能
影响患者治疗;
影响患者、操作者的健康;
影响其他设备正常使用
网电源 网电源不稳定 设备无法正常工作,影响患者治疗
漏电流 电击 患者或操作者受到电击伤害
热能 设备加热或散热功能失常 体外循环血液温度过高或过低,伤害患者;
设备无法正常工作,影响患者治疗
重力 液袋坠落伤害(输液架,若有) 砸伤患者或操作者
贮存的能量(备用电源,若有) 电池超期使用;
电池容量或续航能力有限
设备某些功能失效,影响患者治疗
运动部件 意外接触转动中的手柄 夹伤手指







细菌、病毒、其他介质、再次或交叉感染 未能正确地连接体外循环管路 患者感染
血路/气路、组织、环境或设备暴露在外来物质中 清洁和消毒操作 导致患者或操作者受到化学灼伤
化学成分的毒性 存在毒性材质部分 导致患者或操作者中毒



不正确或不适当的输出或功能 软件存在缺陷;
操作错误
影响患者治疗
不正确的测量 软件存在缺陷;
元器件损坏
监测数据不准确;
影响患者治疗
错误的数据转换 电子器件损坏或受到干扰;
软件存在缺陷
影响患者治疗
功能的丧失或变坏 心肺转流等产品功能的丧失或变坏 影响患者治疗
使用错误 不正确的参数设置,错误的安装 影响患者治疗
不遵守规则 不遵守医嘱设置参数 影响患者治疗



不完整的使用说明书 使用说明书存在缺陷 不能正常使用设备,影响患者治疗
操作说明书 使用说明书存在缺陷,过于复杂而难于理解,或缺少必要的步骤描述 不能正常使用设备,影响患者治疗
医疗器械的附件的规范不适当 型号不统一 不能正常使用设备,影响患者治疗
不适当的标记 标记缺失,不明显,不规范 导致误操作,影响患者治疗


除上表外,亦可参考GB9706.216的附录的适用项目,进行风险分析。

若治疗期间离心泵意外中断工作、血流缓慢或者停滞,可能的风险是驱动电机的热量传导至离心泵泵头中的血液,导致潜在血液损伤(例如:凝血或溶血)。

若适用,关于离心泵、配套耗材、供电部件之间的连接设计,建议开展产品可用性研究,提供必要的防止错误连接的安全措施。

七、产品技术要求

产品技术要求可以参照《医疗器械产品技术要求编写注册审查指导原则》等文件的要求进行编制。若适用,申请人可以参考附录VII的模板示例。

(一)产品型号规格及其划分说明

申请人可以提供产品型号规格列表,或产品配置表,建议参考附录II。

申报产品宜明确软件组件名称、发布版本、软件完整版本命名规则,明确软件完整版本的全部字段,逐项说明每字段含义,以及每字段含义对应的真实场景的举例。

(二)性能指标

产品性能指标条款建议结合产品特征进行制定,并参照YY 1412《心肺转流系统离心泵》的相关要求。申请人需要依据产品应用的实际情况,在性能指标条款中列明涉及的具体参数的数值,例如:范围、误差等。

此外,ECMO设备需要符合以下标准要求:

(1)电气安全

GB 9706.1《医用电气设备第1部分:安全通用要求》[ 此处指向GB 9706.1-2020 《医用电气设备 第1部分:基本安全和基本性能的通用要求》,已经涵盖了GB9706.15-2008相关内容。若申报产品引用了GB 9706.1-2007,则应考虑一并引用GB9706.15-2008。]

YY 0709《医用电气设备第1-8部分:安全通用要求并列标准医用电气设备和医用电气系统中报警系统的测试和指南》

(2)电磁兼容

YY 0505《医用电气设备第1-2部分:安全通用要求并列标准:电磁兼容要求和试验》

(3)其他适用标准

YY 0781《血压传感器》

YY 0783《医用电气设备 第2-34部分:有创血压监测设备的安全和基本性能专用要求》

若适用,建议考虑选配件、附件的其他相关标准。

(4)环境要求(若适用)

GB/T 14710《医用电器环境要求及试验方法》

YY/T 1145《人工心肺机术语》

引用标准需要执行国家标准、行业标准的现行有效版本。关于产品引用标准的不适用条款,需要在研究资料中说明合理依据。

(三)检验方法

建议明确所引用的标准编号及条款号。

(四)附录

建议列明产品安全特征,提供绝缘图、绝缘路径表。

八、产品检验报告

(一)同一注册单元的典型检验产品

典型检验产品需要考虑产品结构组成、性能指标、预期用途等,一般选取功能最齐全、结构最复杂、风险最高的产品型号规格或产品配置进行检验。

(二)产品检验

申请人应按照注册单元进行产品检验,检验结果应覆盖注册单元内全部的产品型号规格和产品配置。注册单元内未经检验的产品型号规格/产品配置,需要提供检验典型性说明,充分解释合理性。若注册单元内无法选取出典型检验产品,则注册单元内所有产品型号规格和产品配置均需要提供检验报告。

检验报告需要注明产品型号/产品配置和样品描述。样品描述与产品技术要求的部件序号和名称需要保持一致。

检验报告需要提供软件名称、软件发布版本、软件完整版本,以及软件版本信息界面的真实照片。

检验报告需要随附产品技术要求预评价意见表。

(三)研究资料中关于检验情况的说明

申请人可以提供检验情况说明和检验报告清单,说明检验报告对应的产品型号规格/产品配置和检验类型(产品性能和安规检验、EMC检验等)。

(四)检验报告关联性

产品性能和安规检验报告、EMC检验报告之间需要具有关联性。

(五)EMC检验的产品运行模式

关于EMC检验中产品运行模式的选取,需要提供充分依据,并建议包含产品报警功能。抗扰度试验中,与基本性能相关的产品功能均需要考虑对患者产生最不利影响的试验方式。辐射发射试验中,产品宜在最大骚扰状态下运行。

(六)产品性能检验

产品性能检验需要结合产品特征进行全面考量。

1.应用模式

若申报产品具有多种应用模式,建议按典型应用模式逐项进行产品性能检验,并需要提供典型应用模式的选取依据。

例如:是否选取最大转速/最高流量的应用模式作为典型模式进行了检验;是否所有典型应用模式均进行了检验;是否典型应用模式之间具有一定的检验覆盖性,仅选取某些典型应用模式进行了检验。

2.配套耗材

若申报产品可以适配不同型号规格的耗材(例如:一次性使用离心泵泵头、体外循环管路等),则产品检验需要考虑ECMO设备配套典型耗材的所有组合情况,并分析是否需要全部进行检验。申请人需要说明检验用配套耗材的典型性,以及某些组合是否仅进行了差异项目检验等情况。

九、产品说明书和标签

产品说明书、标签和包装标识需要符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和相关的国家标准、行业标准的要求。

(一)产品型号规格、产品配置

产品说明书需要包含申报注册单元内全部的产品规格型号、产品配置。

(二)产品适用范围与禁忌证

1.产品适用范围。应明确产品预期用途,规定操作人员需要具备的技能、知识和培训要求。

2.预期使用环境。宜明确使用地点和使用环境。使用环境要求一般包括温度、湿度、海拔大气压。

3.产品安装和调试。宜说明使用场景下的产品配置、系统布局、电源类型、地线埋设、通电试验及性能调试等必要内容,提供安装示意图。

4.适用人群。依据临床评价资料,说明产品的适用人群。

5.禁忌证。若适用,说明产品的禁忌证。

6.产品接口和联合使用医疗器械。建议说明与申报产品联合使用医疗器械的型号和制造商,规范接口要求,以及联合使用注意事项。若使用时需要医务人员进行连接,需要提供详细的连接方法说明。建议说明产品连接的医疗器械、连接构成的系统需要符合的相关标准,以及其他必要信息。

(三)性能指标和技术参数

宜提供符合相关标准的产品性能指标和技术参数。例如:

1. 离心泵符合YY 1412的性能指标和技术参数。

2. 产品监控模块等部件,可以由申请人依据产品特征、适用标准等,制定合理的性能指标和技术参数。

3. 产品符合YY 0505的EMC信息,包括:指南和制造商声明-电磁辐射、指南和制造商声明-电磁抗干扰、EMC测试电缆信息、基本性能信息等。

参考国际标准制定产品性能指标和技术参数的情形,宜说明引用相关标准的充分理由,并提供科学证据。

产品说明书在符合相关标准要求的基础上,可以提供产品技术要求规定的重要性能指标。

(四)注意事项、警告以及提示

宜提供心肺转流治疗操作的相关必要信息,说明书中一般以“危险”、“警告”和“注意”的形式出现。

(五)推荐的清洁和消毒方法。

建议规定需要清洁和消毒的产品部件。产品清洁和消毒的要求,需要符合ECMO设备的临床实际使用情况。

(六)使用期限

宜注明产品使用期限。

(七)产品日常维护和质量控制

宜提供整机质量控制的维护周期和质量检验方法,以及相关标准。

(八)其他

若产品说明书中出现了本次申报注册单元之外、或不在中国申报的产品型号、规格、配置等内容,申请人可以出具不在本次申报范围内的声明,并注意:

进口医疗器械若涉及上述情况,可以在说明书中删除相关内容,或在相关内容章节注明不申报的字样,或出具单独附页注明不申报、不适用的事项。

国产医疗器械若涉及上述情况,可以在说明书中删除不在中国申报的相关产品信息。

十、符合性声明

申请人可以提供符合性声明,列表阐述申报产品应符合的国家标准和行业标准,可参考下表示例。

表3.ECMO设备相关适用标准

标准编号 标准名称
GB 9706.1 医用电气设备 第1部分:安全通用要求
GB 9706.15 医用电气设备 第1-1部分:安全通用要求 并列标准:医用电气系统安全要求
GB/T 14710 医用电器环境要求及试验方法
YY 0505 医用电气设备 第1-2部分:安全通用要求 并列标准:电磁兼容 要求和试验
YY 1412 心肺转流系统 离心泵
YY/T 0316 医疗器械 风险管理对医疗器械的应用
YY 0781 血压传感器
YY 0783 医用电气设备 第2-34部分:有创血压监测设备的安全和基本性能专用要求
 

上述标准均宜执行适用的国家标准、行业标准的现行有效版本。

十一、参考文献

[1]《医疗器械监督管理条例》(国务院令第739号).

[2]《医疗器械注册与备案管理办法》(国家市场监督管理总局令 第47号).

[3]《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号).

[4]《医疗器械通用名称命名规则》(国家食品药品监督管理总局令第19号).

[5]《总局关于发布医疗器械分类目录的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号).

[6]《国家药监局关于发布医疗器械安全和性能基本原则的通告》(国家药品监督管理局2020年第18号).

[7]《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号).

[8]《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2014年第43号).

[9]《关于发布医疗器械临床评价技术指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号).

[10]《关于发布医疗器械临床试验设计指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2018年第6号).

[11]《关于发布医疗器械软件注册技术审查指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2015年第50号).

[12]《关于发布医疗器械网络安全注册技术审查指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2017年第13号).

[13]《关于发布有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则的通告》(国家药品监督管理局通告2019年第23号).

[14]《医疗器械临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号).

[15]《关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版 修订版)的通知》(国卫办医函〔2021〕191号).

[16]《关于印发新型冠状病毒肺炎重症患者呼吸支持治疗和体外膜肺氧合临床应用指导方案(试行)的通知》(国卫办医函〔2020〕585号).

[17]中国医师协会体外生命支持专业委员会. 成人体外膜氧合循环辅助专家共识[J]. 中华医学杂志, 2018(1):886-894.

[18]新型冠状病毒肺炎体外膜肺氧合支持治疗专家组. 新型冠状病毒肺炎体外膜肺氧合支持治疗专家共识[J]. 中华急诊医学杂志, 2020,29(3): 314-319.

[19]中国心胸血管麻醉学会,中华医学会麻醉学分会,中国医师协会麻醉学医师分会,等. 不同情况下成人体外膜肺氧合临床应用专家共识(2020版)[J]. 中国循环杂志, 2020, 35(11): 1052-1063.

十二、名词解释

GB 9706.1、YY 1412、YY/T 1145、医疗器械分类目录、医疗器械命名术语指南的术语和定义适用于本文件。

道和思源(北京)科技有限公司成立于2014年,专注于医疗器械法规咨询服务,致力于为客户将安全、有效和合规的医疗器械产品迅速推向并占领全球市场,是中国领先的医疗器械CRO创新服务企业。主要服务项目有:进口一类医疗器械备案、进口二类医疗器械注册、进口三类医疗器械注册、国产三类医疗器械注册、医疗器械软件注册、临床实验、创新医疗器械申报港澳台医疗器械注册等。

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