医疗器械适应性设计及其注意事项（上）

1、什么是适应性设计

适应性设计一词翻译自“Adaptive Design”，国内也有人将其翻译为“动态设计”、“可修改设计”、“可调整设计”，而欧洲则采用“Flexible Design”代替“Adaptive Design”称谓。根据《药物临床试验的生物统计学指导原则》适应性设计（Adaptive Design）是指事先在方案中计划的在临床试验进行过程中利用累积到的数据，在不影响试验的完整性和合理性的前提下，对试验的一个或多个方面进行修改的一种设计。好的适应性设计可以加快医药研发进程，提高研发效率，但如果适应性设计使用不当，则会让研究结果出现偏倚或难以解释的情况。

2、国内适应性设计指导原则

目前，国内关于临床试验适应性设计的指导原则只有《药物临床试验的生物统计学指导原则》。该指导原则主要介绍了在药物临床试验时，如采用适应性设计时，申办方和研究者应注意的关键要点。

如采用适应性设计时，应注意：“①试验的修改是否会引起I类错误增大；②试验的修改是否导致试验结果难于解释。”进行适应性设计***为关键的要点是：任何决策都应在盲态数据下进行，以保证决策的客观性。

然而，2018年1月由CFDA发布的《医疗器械临床试验设计指导原则》虽对医疗器械临床试验设计有所要求，但该指导原则并未提及“适应性设计”。但是在医疗器械临床试验实践过程中，医疗器械同样会面临“适应性设计”问题。比如，对于创新医疗器械，由于临床数据缺乏，其初次进行样本量估算时的数据可能是不稳健的，需要在试验中期进行样本量再估算；有些医疗器械的适应症比较宽泛，在试验开始时并不确定***佳获益人群，需要在试验中期进行入组人群再调整；复杂器械在使用过程中存在学习曲线，试验开始阶段的手术成功率可能在低于后期，可能需要在试验中期重新对研究者进行培训；对影像学数据进行评价时，从***开始的各中心读片调整为第三方读片等等。

2016年7月27日由美国FDA发布的《Adaptive Designs for Medical Device Clinical Studies》对中国的医疗器械适应性设计有借鉴意义。相关企业在进行适应性设计时可以参考这个指导原则。

3、医疗器械适应性设计要求

医疗器械适应性设计是指事先在方案中已经计划，并在临床试验进行过程中利用累积到的数据，在不影响试验的完整性和有效性的前提下，对试验的一个或多个方面进行修改的一种设计。

医疗器械临床试验是否采用适应性设计***好应提前就在方案中进行规划，而不是在试验过程中应遇到问题时临时决定的。因为临床试验过程中临时决定的行为常常是受利益相关方的影响，这种临时决定往往是为了避免试验失败。比如，两组间的疗效差值已经非常接近“无效结论”。为了避免试验失败，通过增加样本量以使两组间的疗效差值95%可信区间变小；试验过程中发现入排标准过于严格，受试者入组速度缓慢，为增加入组速度而修改入排标准。

当然，并不是临床试验过程中所有情况都是可以预见到的。对于临时决定的方案修改，应首先确保与方案修改的决策者（申办方、研究者、监管部门等利益相关方）并不会提前知晓两组间的试验结果或其他关键信息，以确保决策者的方案修改决定不会受利益相关方的影响，所做决策是相对客观公平的。

因此，医疗器械适应性设计要么是提前计划好的，要么在保持数据盲态情况下进行。任何破坏上述两点基本原则的方案修改都有可能会破坏方案的完整性和有效性，使结果难以解释。

需要说明的是：①医疗器械适应性设计对仅仅需要回答注册试验中一两个不确定问题时才是适用于，如果试验产品有许多不确定问题，此时进行医疗器械适应性设计反而会让临床试验变得异常复杂。建议对于这种情况应首先开展预试验，待多数问题已经解决后，再考虑是否有必要进行应性设计。②对于一开始未提及适应性设计，而相关人员根据期中分析或试验结束后的非盲态数据的非预期结果对方案进行修改，或方案完全根据“外部”数据作出修改决定时，这并不是“适应性设计”，这种方案修改会引入不可控的偏倚。③方案***开始就规划为适应性设计而未真正实施时，建议统计分析也应按适应性设计要求执行。

4、医疗器械适应性设计的优缺点

医疗器械适应性设计对于申办方和研究者总是充满吸引力的。因为适应性设计可以：①省时、省力、节约、高效。适应性设计均会设置期中分析时间点，当试验产品的疗效明显好于对照组品，此时可以提前结束临床试验；②通过样本量补充提高临床试验成功率。当期中分析结果显示样本量不足时，则可以增加样本量以提高试验成功率，但这种样本量增加应是基于临床价值，而不是统计学结果；③**地了解产品的风险、受益、效果；④上市前研究转换为上市后研究。若试验产品的预试验方案与注册试验方案基本一致，在确保结果解释不出现分歧的情况下，可以有条件的将两者的数据进行合并；⑤加强对受试者的保护。通过期中分析将疗效无效和明显有效的试验提前中止；⑥剔除无效治疗人群；⑦提高申办方决策效率。

当然，医疗器械适应性设计的缺点也是非常明显的。主要体现在：①设计更复杂、花费、实施困难。适应性设计较常规设计（Fixed Design）会增加期中分析步骤，甚至有时会设置多个分析时点。每一次分析都需要数据库锁库、统计分析、结果解释、方案修改、伦理讨论等步骤。而且为了保证方案修改的客观性，有时还需要设置独立的数据监查委员会（Independent Data Monitoring Committee，IDMC）来通知申办者是否按照事先拟定的方案修改进一步进行试验。其实施的成本有时是比较高的。因此，医疗器械适应性设计多适用于高风险、创新类产品。②实施过程中容易引入“偏倚”。“偏倚”是临床试验过程中系统性误差的总和，它的存在会使结果偏离“真实值”，甚至会导致出现相反的结论。避免适应性设计“偏倚”常采用的方法是在方案修改前保持数据的盲态，比如，不知晓受试者分组情况、由非利益相关方进行方案修改、如无必要尽量保持原方案等等。③结论解释困难。对于涉及适应症、目标人群、评价指标、评价方式等修改的适应性设计，由于其修改前后临床试验所针对的受试者发生了重大变化，其核心内涵可能已经不一样。比如，冠状动脉载药球囊方案修改前所针对的受试者为冠状动脉狭窄病变，但方案修改后所针对的受试者为冠状动脉分支处狭窄病变。修改前后受试者的病情是不一样，其面临的临床试验风险程度也是不一样的。可能修改前后的通畅率是不能进行合并分析的。

5、医疗器械适应性设计的基本原则

“控制错误结论的概率”和“将操作偏倚***小化”是医疗器械适应性设计***重要的两个基本原则。

由于适应性设计几乎都需要进行期中分析，因此它会存在假阳性和假阴性的问题。所谓“假阴性”是指明明两产品有统计学差异，但没有被发现。而所谓“假阳性”是指明明两产品没有统计学差异，却被错误的认为存在统计学差异。“假阳性”主要因为适应性设计存在重复统计检验问题，也就是第I类错误概率的膨胀问题，需要对第I类错误的概率进行控制。相对于“假阴性”，“假阳性”所带来的危害在比“假阴性”更严重，因为它可能促使一些无效甚至有害的器械上市，造成**范围的危害。因此，基本上所有的适应性设计都需要对第I类错误概率进行控制。

由于医疗器械临床试验投入巨大，申办方和研究者都希望临床试验结果能符合预期。当期中分析结果与***初的预期有偏差时，申办方和研究者可能会对方案修改进行某种程度上的干预，以期望方案修改朝着有利于产品的方向改动。然而这种“操作”却可能造成临床试验结果与真实情况产生偏差，进而影响产品上市后安全。为避免这种人为操作的干预，设置与临床试验没有利益冲突的“独立的数据监查委员会”有时是很必要的。由该委员会对方案修改作出科学合理的决策。

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