医疗器械适应性设计及其注意事项（下）

1、各类适应性设计

根据利益相关方是否接触到治疗组的疗效信息，适应性设计可分为非破盲性的适应性设计和破盲性的适应性设计两大类。

非破盲性适应性设计的方案修改不需要知晓各组疗效数据，比如：①了解各组的基线信息。如，为保证组间均衡，根据基线数据对分组规则进行修改，但不知道各组疗效；②了解多组的合并试验结果。了解总的事件发生情况，不需要了解每位受试者情况。根据总的事件发生率对试验进行修改。

而破盲性适应性设计的方案修改则需要知晓各组疗效数据，这样的适应性设计***好能设置与临床试验没有利益冲突的“独立的数据监查委员会”，以保证方案修改的科学合理。

破盲性适应性设计主要为以下几类：

①成组序贯设计。注意要点为：控制整体的I类错误水平；使用独立的数据监查委员会控制操作偏倚；结果具有不确定性。②样本量调整。注意要点为：控制整体的I类错误水平；***小有意义临床差值（MCID）必须提前设定；不能拯救也已失败的研究；再补充时机选择很重要，可采用中间指标。③基于Bayesian统计的样本量调整。④成组序贯设计样本量调整。⑤剔除疗效不佳的级别。⑥更改随机分组比例。⑦更改研究假设。注意要点为：“界值”需要揭盲前确定；样本量补充与改变检验类型可同时开展。⑧富集设计。注意要点为：方案中必须明确规定避免引入偏倚和调整I类错误概率的方法。⑨更改研究产品或研究终点。注意要点为：在注册试验中极少发生，详细计划说明，而征求主管当局意见。⑩将预试验数据与注册试验数据合并。注意要点为：如果器械和试验设计没有重大调整，可以合并预试验和验证性试验的结果；合并计划必须在预试验结果揭盲前完成；需要控制总的I类错误水平。

2、计划外的适应性设计

由于适应性设计比较容易引入不可控的偏倚，因此对于计划外的适应性设计应极力避免。但在实际的方案执行过程中还是有可能存在计划外的适应性设计，对于此类情况，申办方和研究者应注意以下问题：

对于非破盲性适应性设计：列明详细的方案修改计划以及数据保持盲态是很重要的步骤；任何接触到盲态数据的人都不能参与方案的修改；在美国，此类方案修改需要在实施前征得FDA的批准。

对于破盲性适应性设计：使用非盲态数据会严重影响临床试验完整性和科学性，此类修改应极力避免；如确实有必要，则应与审评主管部门沟通；对于诊断类器械，如果使用试验数据对器械进行“升级”，会造成结果过度拟合（over-fitting）。

3、适应性设计统计原则

适应性设计的统计原则与方案设计的基本原则类似，主要为“偏倚控制的评估”和“修改前后同质性评估”。

偏倚控制的评估需要注意的是：即便方案对I类错误进行控制，但对结果的评价依旧可能存在误差。对误差的控制应在SAP中以予体现。

修改前后同质性评估需要注意的是：需要对修改前后的结果进行比较；有些研究希望修改前后结果存在差异，但多数研究是希望修改前后结果不存在差异，如果存在差异说明存在偏倚，会影响结果的科学性。

4、适应性设计所面临的挑战

虽然适应性设计对申办方和研究者充满吸引力，但其真正的实施过程中还是面临诸多挑战，而这些挑战可能会***终影响适应性设计的可行性。适应性设计面临的挑战主要是以下几点：

独立的数据监查委员会（IDMC）：IDMC的职责是保护受试者的安全性；IDMC需要有适应性设计经验的人员；采用非盲态数据进行方案修改前，需要有详细的计划和文档管理；确保非盲态数据得以保护；尽可能使研究者、受试者不知道适应性设计具体实施情况；申办方可委托独立的生物统计师、CRO、或其他机构对方案进行修改；IDMC参与方案修改会严重影响结果的科学性。

伦理委员会：伦理委员会对适应性设计的认知会影响伦理审批速度；详细的方案设计与良好的沟通，可以较好解决伦理委员会相关问题。

操作偏倚的控制：操作偏倚是适应性设计***大的挑战；对非盲态数据查看权限的限制可以减少操作偏倚；将方案中有关适应性设计的详细过程转移到SAP中，也可以减少操作偏倚；

财力物力的花费：适应性设计需要大量的人力物力来支持；需要严密的设计。

5、总结

适应性设计虽然具有吸引力，但其实施并非很简单的事，如果潜在的偏倚无法得到有效控制，其试验结果也是无法让人信服，***终即便进行了方案修改也可能得不偿失。

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